1942年初，美国科学家虽然对原子弹的机制、应该努力的方向，甚至费用和时间都有了大致的构想，但核研究的庞大工程已经超过了科学研究机构的能力。当时美国经济已经转向战争，没有一家工业公司能在短期内完成有关生产设施的建设。美国核研究的负责人之一布什认为，只有军队以最高优先权，才能在战争结束前生产出核原料来。1942年3月9日，他在给罗斯福总统的报告中，强调了原子弹的光明前景，提出把全部的研制和生产管理移交给军队。6月17日，布什给罗斯福准备了一份将核计划全部交给军队领导执行的详细报告。罗斯福立即批复了布什的报告。在参谋长联席会议主席马歇尔的支持下，美国军方同意按原S—1委员会（负责铀研究的一个机构）的建议，开始建设4种分别采用不同方法的铀同位素分离工厂和其他的研制、生产基地。军队把整个计划取名为“代用材料发展实验室”，指派美国军事工程部的马歇尔上校负责全部行动。
由于马歇尔上校循规蹈矩，与科学顾问们又合不来，使研究计划优先权的升级和气体分离工厂地址的选择拖延了两个月。9月，政府战时办公室和军队高层领导决定，领导修建美国国防部大楼——五角大楼的格罗夫斯上校接替马歇尔上校。格罗夫斯在赴任之前，被提升为准将。
格罗夫斯在上任后不到48小时内就成功地把计划的优先权升为最高级，并选定田纳西州的橡树岭作为铀同位素分离工厂基地。因为马歇尔上校的总办公室最初将设在纽约城，他们决定把新管区的名称命名为“曼哈顿”。于是，“曼哈顿工程区（或简称为曼工区）”就这样诞生了。美国整个核研究计划不久后取名为“曼哈顿计划”。
曼哈顿计划的最终目标是赶在战争以前造出原子弹。虽然在这个计划以前，S—1执行委员会就肯定了它的可行性，但要实现这一新的爆炸，还有大量的理论和工程技术问题需要解决。在劳伦斯、康普顿等人的推荐下，格罗夫斯请奥本海默负责这一工作。为了使原子弹研制计划能够顺利完成，根据奥本海默的建议，军事当局决定建立一个新的快中子反应和原子弹结构研究基地，这就是后来闻名于世的洛斯阿拉莫斯实验室。奥本海默凭着他的才能与智慧，以及他对于原子弹的深刻洞察力，被任命为洛斯阿拉莫斯实验室主任。正是由于这样一个至关重要的任命，才使他在日后赢得了美国“原子弹之父”的称号。
奥本海默开始时对困难估计不足，认为只要6名物理学家和100多名工程技术人员就足够了。但实验室到1945年时，发展到拥有2000多名文职研究人员和3000多名军事人员，其中包括1000多名科学家。
鉴于大多数科学家都反对实验室的军事化，格罗夫斯同意加州大学成为洛斯阿拉莫斯名义上的管理单位和合同保证单位，基地的军队负责实验室建设、后勤供应和安全保障。这就保证了实验室内部的自由学术讨论。奥本海默鼓励科学家们大胆地讨论原子弹的有关科学问题，提出即使看门人的意见，也会对原子弹的成功有一定的帮助。奥本海默注意倾听任何人的意见，掌握着整个实验进程。有些参与核研究的物理学家后来回忆说，他们自己甚至都不如奥本海默清楚自己工作的细节和进展计划。在很多问题上，都是由于奥本海默的决断才取得突破，保证了原子弹研制时间表的执行。奥本海默在科学家、普通职工和政府官员中的威望越来越高。洛斯阿拉莫斯素有“诺贝尔奖获得者集中营”之誉，人们称奥本海默为这个集中营的“营长”。奥本海默没有获过诺贝尔奖，却拥有如此高的个人威望，他的组织才能与人格魅力由此可见一斑。
在“曼哈顿工程区”工作的15万人当中，只有12个人知道全盘的计划。其实，全体人员中很少有人知道他们是在从事制造原子弹的工作。例如，洛斯阿拉莫斯计算中心长时期内进行复杂的计算，但大部分工作人员不了解这些工作的实际意义。由于他们不知道工作目的，所以也就不可能使他们对工作发生真正的兴趣。后来，有一个年轻的理论物理学家费曼，想方设法得到允许，向洛斯阿拉莫斯的工作人员说明了他们是在做什么样的工作。此后，这里的工作达到了高潮，并且有许多工作人员自愿留下来加班加点。
经过全体人员的艰苦努力，原子弹的许多技术与工程问题得到解决。1945年7月15日凌晨5点30分，世界上第一颗原子弹“胖子”试验成功。8月6日和9日，美国分别在日本的广岛和长崎投下了原子弹。随着苏联军队出兵我国东北，日本天皇于14日宣布无条件投降，第二次世界大战结束了。
曼哈顿计划不仅造出了原子弹，也留下了14亿美元的财产，包括一个具有9000人的洛斯阿拉莫斯核武器实验室；一个具有36000人、价值9亿美元的橡树岭铀材料生产工厂和附带的一个实验室；一个具有17000人、价值3亿多美元的汉福特钚材料生产工厂，以及分布在伯克利和芝加哥等地的实验室。
1946年7月，在原子弹研制成功一周年之际，美国参、众两院经过激烈的争论，通过了一项由参议员麦克马洪提出的议案。杜鲁门于8月1日签署命令，提案开始正式生效，这就是《1946年原子能法令》。它标志着美国战时核计划的结束和新的过渡时期的开始，也成为和平时斯整个美国原子能发展的指导纲领。
《1946年原子能法令》正式生效后，格罗夫斯领导的曼哈顿工程在国会和政府的同意下，继续支撑着整个核计划。当美国新的原子能委员会组成后，杜鲁门决定在1946年的最后一天晚上12点，将原曼哈顿工程的全部财产和权力移交给原子能委员会，从而正式开始了一个新的过渡时期。原子能委员会设有四个部：研究部，它控制一切与原子能有关的研究；生产部，它拥有并控制一切生产裂变材料和原子能的设施，组织核裂变材料的生产；工程部，它指导一切与原子能发展有关的计划和工程；军事应用部，它处理与军备有关的原子能事项。原子能委员会总部也从橡树岭迁到了华盛顿。
后来，美国政府决定建立国家实验室，其中最著名的有芝加哥附近的阿贡国家实验室和纽约长岛的布鲁克海文国家实验室（BNL）。这两个实验室为高能物理的发展做出了贡献，特别是丁肇中教授，就是于1974年利用布鲁克海文实验室的加速器AGS发现J粒子的，并因此获得诺贝尔物理学奖。最近，江泽民主席参观的欧洲核子中心，就是由丁肇中教授主持的。
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